Шойбле родился 18 сентября 1942 года во Фрайбурге. В юности изучал право, однако быстро загорелся политикой, в 1965 году стал членом Христианско-демократического союза. В 1972 году Шойбле впервые избрался в бундестаг.
Шойбле был министром по особым поручениям и главой канцелярии в правительстве Гельмута Коля (занимал пост канцлера ФРГ в 1982–1998 годах), а с 1989 по 1991 год был министром внутренних дел Германии. В августе 1990 года Шойбле вместе с секретарем Совета министров ГДР Гюнтером Краузе подписал договор об объединении Германии после падения Берлинской стены.
В октябре 1990 года на Шойбле было совершено покушение: на предвыборном мероприятии в политика несколько раз выстрелил психически больной мужчина. Шойбле оказался прикован к инвалидному креслу, но работу не бросил.
С 1991 по 2000 год Шойбле стоял во главе парламентской фракции ХДС/ХСС в бундестаге. В 1998-м он стал председателем ХДС, а Ангела Меркель – генсеком партии. Заняв пост канцлера в 2005 году, Меркель назначила Шойбле главой МВД, а несколько лет спустя – главой Минфина. Этот пост Шойбле занимал в течение двух сроков, добившись "черного ноля" для бюджета (правило, при котором запланированные расходы финансируются не за счёт новых кредитов, а из бюджетных доходов). С 2017 по 2021 год Шойбле председательствовал в бундестаге.